Ung thư phổi di căn não

Ung thư phổi di căn não là trường hợp rất phổ biến và đặc biệt nguy hiểm. Trước đây, bệnh nhân ung thư bị di căn não thường có tiên lượng xấu, tử vong nhanh. Cùng với sự phát triển của phẫu thuật, xạ trị, xạ phẫu và hóa trị nên đã giảm được tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao hơn chất lượng cuộc sống cho người bệnh.

Theo thống kê, 20% đến 50% bệnh nhân ung thư phổi sẽ bị di căn não trong quá trình mắc bệnh, đây là loại u di căn não phổ biến nhất. Không chỉ vậy, một khi đã xuất hiện di căn não thì tiên lượng của bệnh nhân thường rất xấu, nếu không được điều trị gì thì thời gian sống trung bình chỉ từ 1-2 tháng [1] .

Tại sao di căn não rất phổ biến và nguy hiểm? Chúng ta có vũ khí chống ung thư nào để đối phó với “kẻ thù” di căn não? Ngày nay, liệu pháp miễn dịch đã có nhiều năm trong lĩnh vực điều trị ung thư phổi, liệu pháp miễn dịch có thể phá vỡ và mang lại cơ hội mới cho bệnh nhân ung thư phổi di căn não?

1. Tại sao ung thư phổi di căn não đặc biệt khó điều trị?

Một trong những nguyên nhân lớn là não có một “bức tường” không thể phá vỡ – hàng rào máu não (Blood Brain Barrier, BBB). Ban đầu, bức tường thành này được dùng để bảo vệ mô não khỏi sự xâm nhập của các chất có hại trong máu (như vi khuẩn, virus, thuốc, v.v.), nhưng đồng thời, sự tồn tại của hàng rào máu não cũng giữ lại.

Tuy nhiên, thuốc hóa trị để vượt qua hàng rào máu não và đi vào não để kiểm soát di căn não nên việc kiểm soát di căn não trở nên đặc biệt khó khăn [2-4].

Bất chấp sự tồn tại của bức tường hàng rào máu não, các tế bào ung thư xảo quyệt có thể dễ dàng xâm nhập vào não. Điều này là do mạch máu não và động mạch đốt sống có chung nhánh mạch dẫn đến tế bào ung thư phổi trực tiếp di chuyển từ tim và động mạch cảnh lên não mà không có tác dụng lọc của mao mạch phổi, nghĩa là tế bào ung thư có thể xâm nhập vào não.

Trực tiếp mà không đi qua hàng rào máu não; ngoài ra, các tế bào ung thư cũng có thể ” đi tự do ” qua các mạch bạch huyết, di chuyển đến màng cứng, rồi xâm lấn trực tiếp nhu mô não hoặc tủy sống [6].

Việc di căn não sẽ không chỉ rút ngắn thời gian sống của bệnh nhân ung thư phổi mà còn làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Vì di căn não có thể gây ra các triệu chứng như [1].

• Hội chứng tăng áp lực nội sọ: đau đầu, buồn nôn, phù gai thị, rối loạn ý thức…
• Dấu hiệu thần kinh khu trú: biểu hiện trong khoảng 20 đến 40% bệnh nhân, gồm liệt vận động, rối loạn cảm giác, liệt dây thần kinh sọ, thất ngôn….
• Thay đổi tính cách, hành vi: đây là dấu hiệu kín đáo, bệnh nhân thường hay cáu giận, hay quên… Thay đổi tâm trạng hoặc tính cách biểu hiện trong 30 đến 35% bệnh nhân.
• Động kinh: Cơn động kinh mới khởi phát là triệu chứng biểu hiện trong 10 đến 20% bệnh nhân.
• Đột qụy: Khoảng 5 đến 10% biểu hiện đột quỵ cấp gây bởi chảy máu trong khối di căn, tăng đông, xâm lấn hoặc chèn ép động mạch bởi khối u, hoặc huyết khối do tế bào u.

2. Làm thế nào để thoát khỏi hiểm họa ung thư phổi di căn não

Theo hướng dẫn, các phương pháp điều trị di căn não hiện nay chủ yếu bao gồm các phương pháp sau [1] :

2.1. Điều trị ngoại khoa:

So với điều trị nội khoa và xạ trị, phẫu thuật có thể làm giảm nhanh các triệu chứng tăng áp lực nội sọ và loại bỏ sự chèn ép của các tổn thương di căn ra các mô não xung quanh, từ đó nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh; phẫu thuật còn có thể lấy được mô khối u để chẩn đoán bệnh lý rõ ràng.
Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân đều có thể được phẫu thuật và bản thân phẫu thuật di căn não cũng tiềm ẩn những rủi ro đáng kể. Việc một bệnh nhân ung thư phổi di căn não có phù hợp để phẫu thuật cắt bỏ hay không phụ thuộc vào số lượng khối u, kích thước khối u, vị trí khối u, loại mô học và tình trạng chung của bệnh nhân để cân nhắc ưu và nhược điểm của phẫu thuật.
Ngoài ra, cần lưu ý, do các giai đoạn bệnh nhân di căn não đều ở giai đoạn nặng, mục đích điều trị ngoại khoa không phải là chữa bệnh triệt để nên cần phải lựa chọn kỹ lưỡng .

2.2. Xạ trị, hóa trị:

Xạ trị bao gồm xạ trị lập thể và xạ trị toàn bộ não. Các nghiên cứu đã xác nhận rằng xạ trị toàn bộ não có thể gây suy giảm nhận thức thần kinh, rất khó đảo ngược và nên được hoãn lại càng nhiều càng tốt như phương pháp điều trị cứu cánh cuối cùng [7].

Tuy nhiên, với phát triển của công nghệ cải tiến xạ trị, người ta tin rằng xạ trị có thể làm giảm tổn thương não càng nhiều càng tốt trong tương lai và mang lại lợi ích cho bệnh nhân ung thư phổi di căn não.

Hiện nay, hóa trị vẫn là một trong những phương pháp điều trị toàn diện không thể thiếu đối với bệnh nhân ung thư phổi di căn não. Tuy nhiên, do sự tồn tại của hàng rào máu não nên các thuốc hóa trị có trọng lượng phân tử lớn khó xuyên qua hàng rào máu não và đi vào não, do đó hiệu quả điều trị của hóa trị đối với di căn nội sọ thường không lý tưởng.

2.3. Điều trị trúng đích:

Theo đặc điểm của bức tường thành của hàng rào máu não, để kiểm soát di căn nội sọ, thuốc có thể cần phải có đặc điểm cấu trúc để đi qua “bức tường sắt và bức tường đồng” này, nghĩa là để tăng tỷ lệ thâm nhập hàng rào máu não của thuốc, Nó có thể là chìa khóa để kiểm soát di căn não.

Trong những năm gần đây, các loại thuốc nhắm đích đã được nâng cấp lặp đi lặp lại và nhiều loại thuốc nhắm mục tiêu đã liên tục được tối ưu hóa về cấu trúc phân tử, bao gồm cải thiện khả năng hòa tan chất béo của thuốc và giảm dòng chảy của thuốc, do đó cải thiện tính thấm của hàng rào máu não. Nó có thể tiêu diệt kẻ thù tốt hơn và xâm nhập vào não, từ đó kiểm soát quá trình não bộ [8-10].

Điều này làm cho liệu pháp nhắm đích trở thành một phương thức điều trị quan trọng cho bệnh nhân di căn não từ NSCLC. Tuy nhiên, liệu pháp nhắm trúng đích chỉ áp dụng cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ được xác định dương tính có đột biến gen.

2.4. Liệu pháp miễn dịch:

Ngày nay, liệu pháp miễn dịch đã trở thành một phương pháp điều trị rất quan trọng đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ âm tính với đột biến gen.
Tuy nhiên, quan niệm truyền thống cho rằng, do thuốc điều trị miễn dịch có trọng lượng phân tử lớn (như kháng thể đơn dòng PD-1/PD-L1, v.v.) nên khó xuyên qua hàng rào máu não nên hầu hết bệnh nhân bị não di căn đã được loại trừ khỏi một số nghiên cứu lâm sàng về liệu pháp miễn dịch trước đó.

Tuy nhiên, với những bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen âm tính và di căn não, liệu liệu pháp miễn dịch có thể vượt qua khó khăn của di căn não khi không có phẫu thuật, không có đích và hiệu quả điều trị của xạ trị và hóa trị không đạt yêu cầu?

3. Liệu pháp miễn dịch có hiệu quả trong điều trị tế bào ung thư di căn não ?

Trong những năm gần đây, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng bất kể sự hiện diện của di căn não và các triệu chứng thần kinh, liệu pháp miễn dịch bước đầu cho thấy hiệu quả tốt và an toàn ở bệnh nhân di căn não do ung thư phổi không phải tế bào nhỏ [11-12].

Tại sao các thuốc cao phân tử như kháng thể đơn dòng PD-1/PD-L1 có thể cho thấy hiệu quả tốt hơn? Một cơ chế có thể xảy ra là sau liệu pháp miễn dịch kháng thể đơn dòng PD-1/PD-L1, tính thấm thành mạch của các tế bào lympho của bệnh nhân tăng lên. -hàng rào não, do đó phát huy hoạt động chống khối u nội sọ [11].

Nói cách khác, thuốc điều trị miễn dịch không cần ” tự mình ” xuyên qua hàng rào máu não mà vượt qua hàng rào máu não và huy động các tế bào miễn dịch của cơ thể xuyên qua hàng rào máu não khiến chúng xâm nhập vào não để chống lại. Hàng rào máu não di căn, do đó đã khéo léo đóng vai trò kiểm soát di căn não.

Tất nhiên, cơ chế cụ thể của liệu pháp miễn dịch đối với di căn não vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, nhưng không nên đánh giá thấp tiềm năng của liệu pháp miễn dịch đối với di căn não.

4. Dưới đây là một số dữ liệu nghiên cứu lâm sàng điển hình để bạn tham khảo

Các nghiên cứu hồi cứu trong những năm gần đây đã chỉ ra rằng tỷ lệ đáp ứng mục tiêu nội sọ (ORR) là 9-28,1% và tỷ lệ sống sót không tiến triển nội sọ (PFS) là 9-28,1% khi kháng thể đơn dòng PD-1 được sử dụng làm phương án thứ hai hoặc điều trị cao hơn đối với bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có di căn não là 2,2-3,9 tháng , thời gian sống sót trung bình (OS) là 7,5-14,8 tháng [13-15] .

Nghiên cứu KEYNOTE-189 phát hiện ra rằng so với giả dược kết hợp với hóa trị liệu, điều trị bước đầu bằng kháng thể đơn dòng PD-1 kết hợp với hóa trị liệu có thể kéo dài đáng kể thời gian sống sót chung (OS) của bệnh nhân di căn não, đạt 19,2 tháng (7,5 tháng trong giả dược kết hợp với nhóm hóa trị) [16] .

Kết quả phân tích phân nhóm của nghiên cứu ORIENT-11 cho thấy bất kể mức độ biểu hiện của PD-L1 ở bệnh nhân và liệu họ có kèm theo di căn não hay không, chế độ miễn dịch kết hợp của sintilimab kết hợp với hóa trị liệu có thể mang lại PFS tốt hơn; mặc dù bệnh nhân bị bệnh não, có tiên lượng xấu hơn so với bệnh nhân không di căn não, nhưng trong nghiên cứu này, so với nhóm kết hợp giả dược, phác đồ kết hợp miễn dịch của sintilimab kết hợp với hóa trị liệu có thể kéo dài PFS của bệnh nhân di căn não (HR : 0,578) [17] .

Hiện tại, do phần lớn các nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư phổi di căn não là các phân tích phân nhóm và nghiên cứu quan sát, nên cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng triển vọng và quy mô lớn hơn để khám phá tính hiệu quả và an toàn của liệu pháp miễn dịch đối với di căn não. Có thể khắc phục thêm khó khăn di căn não cho bệnh nhân ung thư phổi.

TÓM LẠI

Đối với nhiều bệnh nhân ung thư phổi, việc vượt qua khó khăn khi di căn não không hề dễ dàng. Nhưng không phải là không làm được. Với sự phát triển của công nghệ y học, ngày càng có nhiều vũ khí chống ung thư có thể đối phó với di căn não, đặc biệt là liệu pháp nhắm đích. Đối với một số bệnh nhân ung thư phổi âm tính đột biến gen, vì liệu pháp nhắm đích không có thể áp dụng được, có lẽ liệu pháp miễn dịch có thể mang lại hy vọng mới cho những bệnh nhân này.

Với sự tiến bộ không ngừng của nghiên cứu lâm sàng về liệu pháp miễn dịch, mình tin rằng khó khăn di căn não sẽ sớm được khắc phục. Có lẽ trong tương lai, với nhiều vũ khí chống ung thư hơn, di căn não sẽ bớt đáng sợ hơn, thậm chí nếu có di căn não thì thời gian sống của bệnh nhân ung thư phổi cũng sẽ được cải thiện rất nhiều.

Nói chung cách tốt nhất để đối phó với di căn não ở giai đoạn này là phòng ngừa. Để ngăn ngừa di căn não, cần tuân thủ nghiêm ngặt các chiến lược điều trị toàn thân và kế hoạch theo dõi do bác sĩ xây dựng, đồng thời thực hiện kiểm tra cộng hưởng từ (MRI) não thường xuyên.

Có thể bạn quan tâm:

• Tin tức & các chương trình khuyến mại tại Hưng Việt
• Theo dõi Fanpage cung cấp Kiến thức: Dấu hiệu nhận biết, phương pháp điều trị, cách phòng chống và phục hồi cho bệnh nhân: Fanpage của Hệ thống Hưng Việt

Nguồn tài liệu tham khảo:

[1] https://healthvietnam.vn/thu-vien/tai-lieu-tieng-viet/ung-buou/ung-thu-di-can-nao
[2]Daneman R, Prat A. The blood-brain barrier. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015;7(1):a020412. Published 2015 Jan 5. doi:10.1101/cshperspect.a020412
[3]Profaci CP, Munji RN, Pulido RS, Daneman R. The blood-brain barrier in health and disease: Important unanswered questions. J Exp Med. 2020;217(4):e20190062. doi:10.1084/jem.20190062
[4]Kadry H, Noorani B, Cucullo L. A blood-brain barrier overview on structure, function, impairment, and biomarkers of integrity. Fluids Barriers CNS. 2020;17(1):69. Published 2020 Nov 18. doi: 10.1186/s12987-020-00230-3
[5]Eichler AF, Chung E, Kodack DP, Loeffler JS, Fukumura D, Jain RK. The biology of brain metastases-translation to new therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(6):344-356. doi: 10.1038/nrclinonc.2011.58
[6] Blood-brain barrier and brain metastasis of malignant tumors. Journal of North Sichuan Medical College. 1005-3697 (2013) 03-0298-04.
[7] Abayomi OK. Pathogenesis of radiation-induced cognitive dysfunction. Acta Oncol. 1996;35(6):659-663. doi:10.3109/02841869609083995
[8] Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastases Models, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity. Clin Cancer Res. 2016;22( 20): 5130-5140. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-16-0399
[9] Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase. J Med Chem. 2016;59(10):4948 -4964. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00306
[10]Bedi S, Khan SA, AbuKhader MM, Alam P, Siddiqui NA, Husain A. A comprehensive review on Brigatinib – A wonder drug for targeted cancer therapy in non-small cell lung cancer. Saudi Pharm J. 2018;26( 6): 755-763. doi: 10.1016/j.jsps.2018.04.010
[11] Anti-PD-(L)1 immunotherapy for brain metastases in non-small cell lung cancer: Mechanisms, advances, and challenges. Cancer Lett. 2021;502:166 -179. doi:10.1016/j.canlet.2020.12.043
[12]Skribek M, Rounis K, Makrakis D, et al. Outcome of Patients with NSCLC and Brain Metastases Treated with Immune Checkpoint Inhibitors in a ‘Real-Life’ Setting. Cancers (Basel). 2020;12(12):3707 . Published 2020 Dec 10. doi:10.3390/cancers12123707
[13]Crinò L, Bronte G, Bidoli P, et al. Nivolumab and brain metastases in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2019;129:35-40. doi:10.1016/j. lungcan.2018.12.025
[14]Gauvain C, Vauléon E, Chouaid C, et al. Intracerebral efficacy and tolerance of nivolumab in non-small-cell lung cancer patients with brain metastases [published correction appears in Lung Cancer. 2019 Oct;136:159]. Lung Cancer. 2018;116:62-66. doi:10.1016/j.lungcan.2017.12.008
[15]Comparable outcomes of nivolumab in patients with advanced NSCLC presenting with or without brain metastases: a retrospective cohort study. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(3):399-405 .doi:10.1007/s00262-019-02462-1
[16]Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020; 38(14):1505-1517. doi:10.1200/JCO.19.03136
[17] Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC: a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study (Oncology pRogram by InnovENT-11-PD-1) J Thorac Oncol. 2020;15(10):1636-1646. doi:10.1016/j.jtho.2020.07.014