Mitotan trong điều trị ung thư biểu mô tuyến thượng thận

Mitotan (một chất tương tự DDT) là một loại thuốc ức chế vỏ tuyến thượng thận và có một số hiệu quả điều trị đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến thượng thận.

Điều trị ban đầu:

Ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến thượng thận đã khẳng định trên sinh thiết và không thể phẫu thuật hoặc chống chỉ định phẫu thuật, sẽ được chỉ định dùng mitotan để điều trị ban đầu. Thuốc thường được dùng với liều cơ thể có thể dung nạp được (10-20 g/ngày) sao cho nồng độ mitotan huyết thanh đạt mức ít nhất 14 – 25 ng/ml (44 – 78 |amol/l). Các liều thấp hơn, ví dụ 4g/ngày, có tác dụng ức chế vỏ tuyến thượng thận bình thường và đôi khi được sử dụng cho bệnh nhân bị bệnh Cushing, nhưng không có hiệu quả trong điều trị ung thư biểu mô tuyến thượng thận.

Kết quả điều trị ban đầu cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến thượng thận rất khác nhau. Đã có các nghiên cứu công bố có tới 75% bệnh nhân có đáp ứng với hoóc-môn và giảm được kích thước khối u ở 30% bệnh nhân, nhưng các nghiên cứu khác lại công bố các con số thấp hơn nhiều. Hơn nữa, tất cả các dấu hiệu cải thiện chỉ là tạm thời và hầu như bệnh không bao giờ chữa khỏi. Theo các nghiên cứu về mitotan có kết quả tốt nhất thì thời gian sống sót trung bình chi được 6,5 tháng, không khác biệt so với nhóm bệnh nhân không được điều trị. Ngay cả bệnh nhân có đáp ứng khách quan thường cũng không có khả năng chống lại tác dụng phụ khi điều trị bằng mitotan liều cao.

Phòng ngừa tái phát:
Điều trị bằng mitotan có thể trì hoãn hoặc thậm chí ngăn ngừa tái phát ở bệnh nhân có u nguyên phát đã cắt bỏ và không có dấu hiệu di căn. Trong các báo cáo này, mitotan được sử dụng ngay sau phẫu thuật và tiếp tục điều trị suốt đời.

– Hai trong số bốn bệnh nhân ở một nghiên cứu không bị di căn và thời gian sống sót trung bình (ba tháng và 75 tháng theo dõi) dài hơn nhiều so với bệnh nhân không sử dụng mitotan sau phẫu thuật (9 và 10 tháng).
– Bốn trong số 11 bệnh nhân ở một nghiên cứu khác sống sót 4 đến 16 năm không tái phát.
– Năm trong số sáu bệnh nhân ở nghiên cứu thứ ba và nghiên cứu theo dõi tiếp theo sống thêm một đến sáu năm không tái phát mặc dù họ được điều trị bằng mitotan ở liều thấp hơn (1,5 đến 2,og/ngày).

Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân đều bị tái phát tại chỗ hoặc di căn mặc dù đã điều trị bằng mitotan, theo một nghiên cứu, bệnh nhân được điều trị bổ trợ bằng mitotan lại có tiên lượng tồi hơn.

Liều lượng:
Liều và thời gian điều trị mitotan tối ưu ngay ban đầu hoặc để bổ trợ chưa được xác định. Tuy nhiên, do ung thư biểu mô tuyến thượng thận có khả năng gây tử vong cao và mitotan có thể mang lại hiệu quả nên việc chỉ định mitotan cho mọi bệnh nhân ngay sau khi cắt bỏ khối u ban đầu là hợp lý.

Bệnh nhân sẽ được dùng liều cao nhất mà cơ thể có thể dung nạp được để đạt tác dụng ức chế vỏ tuyến thượng thận tối đa. Liều khởi đầu là 0,5 g uống khi đi ngủ, bổ sung thêm các liều đơn 0,5g vào các bữa ăn và khi đi ngủ hàng tuần để cơ thể dụng nạp được. Để phòng ngừa tái phát, cần đạt tới liều tối đa 4g/ngày mặc dù liều 2g/ngày có thể đủ và có lợi thế là mức độ tuân thủ điều trị cao hơn do ít có tác dụng phụ hơn; khi điều trị u nguyên phát không thể cắt bỏ hoặc u tái phát thì cần đạt tới liều tối đa 20g/ngày hoặc nếu không thể đạt tới liều này thì cố gắng đạt tới liều tối đa mà bệnh nhân có thể dung nạp được. Liều thuốc mỗi ngày cần được chia nhỏ, một nửa uống khi đi ngủ và nửa còn lại được chia nhỏ trong các bữa ăn để giảm thiểu chứng buồn nôn và chán ăn.

Bệnh nhân phải điều trị kéo dài suốt đời hoặc ít nhất là sáu năm. Có thể đánh giá hiệu quả điều trị định kì bằng chụp cắt lớp hoặc chụp cộng hưởng từ lồng ngực và ổ bụng trên và bằng định lượng cortisol bài tiết qua nước tiểu 24 giờ ở bệnh nhân có u sản xuất cortisol hoặc định lượng các tiền tố cortisol trong nước tiểu ở bệnh nhân có u sản xuất ra chúng.

Tác dụng phụ:
Mitotan rất đắt và có nhiều tác dụng phụ. Tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn nôn, nôn và chán ăn; ngoài ra có thể có phát ban ngoài da, ỉa lỏng, ngủ gà, buồn ngủ, chóng mặt, mất điều hòa cơ, to vú đàn ông, đau khớp và giảm bạch cầu. Các tác dụng phụ khác bao gồm tăng cholesterol máu, giảm acid uric máu và độc hại gan được thể hiện qua sự tăng nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh.

Dạng thuốc pha chế từ mitotan là dạng bột tán nhỏ trộn với cellulose acetylphthalate (Roussel-UCLAF), hiện chưa có bán ở Mỹ, được dung nạp tốt hơn. Tổng liều dao động từ 3- 20g/ngày, chia làm ba lần.

Một số tác dụng phụ đề cập trên có thể là do thiếu glucocorticoid hoặc đôi khi là do thiếu corticoid điều hòa muối-nước, không liên quan trực tiếp đến mitotan. Theo một thử nghiệm tiến hành trong một thời gian ngắn, glucocorticoid ở liều cao hơn có thể làm giảm triệu chứng và nên tiếp tục dùng mitotan nếu có các tác dụng phụ như vậy.

Liệu pháp thay thế:
Khi đạt được tác dụng ức chế vỏ tuyến thượng thận thì mitotan sẽ làm giảm chức năng thượng thận và gây ra các triệu chứng và dấu hiệu thiếu cortisol hoặc aldosteron hoặc cả hai nếu không điều trị thay thế. Mitotan còn làm tăng tốc độ chuyển hóa dexamethason và fludrocortison, nhưng không làm tăng tốc độ chuyển hóa của prednisolon hoặc của hydrocortison.

Không thể dự đoán khi nào bệnh nhân sẽ bị giảm cortisol huyết sau khi điều trị bằng mitotan. Do đó, khi bắt đầu điều trị bằng mitotan thì cần dùng glucocorticoid, thông thường là prednison liều 5mg/ngày. Nếu sử dụng dexamethason hoặc fludrocortison thì liều điều trị phải cao hơn liều duy trì bình thường vài lần (tương ứng 0,5-0,75mg và 0,1- 0,2mg/ngày) để làm giảm triệu chứng thiểu năng tuyến thượng thận và duy trì được điện giải và huyết áp ổn định. Nếu bệnh nhân điều trị bằng prednison vẫn có triệu chứng thiểu năng tuyến thượng thận và triệu chứng không giảm khi tăng liều cao hơn, thì bác sĩ sẽ tìm các cách lý giải khác cho các triệu chứng này và cho dùng lặp lại liều prednison trước đây. Ngược lại, nếu bệnh nhân phát triển các dấu hiệu của hội chứng Cushing thì bác sĩ sẽ giảm liều prednison.

Mitotan làm thay đổi quá trình chuyển hóa cortisol ở gan từ con đường tetrahydro thông thường thành 6-beta- hydroxyl hóa. Do vậy lượng 17 hydroxycorticosteroid bài tiết qua nước tiểu sẽ thấp và do đó đây là một chỉ số không đáng tin cậy cho quá trình sản xuất cortisol. Mặt khác, nồng độ cortisol huyết thanh và lượng cortisol bài tiết qua nước tiểu không bị ảnh hưởng. Một số xét nghiệm cortisol hiện có trên thị trường có phản ứng chéo mạnh với prednisolon – một chất chuyển hóa mạnh của prednison và làm cho nồng độ cortisol tăng cao; việc lặp lại xét nghiệm này 1 hoặc 2 ngày sau khi tạm thời chuyển sang liệu pháp thay thế bảng dexamethason sẽ phát hiện ra điều này. Định lượng cortisol chủ yếu là để phát hiện chức năng khối u còn sót lại ở bệnh nhân ung thư biểu mô gây ra hội chứng Cushing.

Cần nghĩ đến thiếu corticoid điều hòa muối nước nếu bệnh nhân bị tụt huyết áp tư thế hoặc tăng kali huyết và tăng hoạt tính renin huyết tương. Điều này có thể là do bài tiết aldosterone thiếu hoặc có thể là do tăng quá trình chuyển hóa fludrocotison ở bệnh nhân đã điều trị bảng fludrocotison.

Các chất khác:
Trong hầu hết các nghiên cứu, không có loại thuốc nào, dù là đơn độc hay dùng phối hợp với mitotan, tỏ ra có hiệu quả cao hơn mitotan đơn độc. Tuy nhiên, mitotan làm tăng hoạt tính độc tế bào của các loại hóa chất khác đối với các tế bào ung thư biểu mô tuyến thượng thận nặng (không thể phẫu thuật, còn sót hoặc tái phát) được điều trị bằng chế độ phối hợp có mitotan (1-4 g/ngày), etoposid, doxorubicin và cisplatin có đáp ứng hoàn toàn, 13 bệnh nhân khác có đáp ứng đáng kể. Thời gian đáp ứng trung bình là 24,4 tháng. Sự bài tiết hoóc-môn trở lại bình thường ở 9 trong số 16 bệnh nhân được đánh giá.

Ba trong số 17 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến thượng thận di căn có bệnh tiến triển mặc dù đã được điều trị bằng mitotan đáp ứng một phần với Gossypol dạng uống, một spermatotoxin được chiết xuất từ dầu hạt bông thô, trong 6 đến 12 tháng.